Introduzione e definizione

Le Spondiloartiti (SpA) sono un gruppo di malattie molto eterogeneo, caratterizzate dalla negatività per il fattore reumatoide, dalla presenza di dolore infiammatorio cronico al rachide (back pain) e dal coinvolgimento di strutture articolari ed extra-articolari: occhio (uveite anteriore), cute (psoriasi), intestino, parenchima polmonare (interstiziopatia), cuore e vasi (1).

Diversi criteri classificativi sono stati utilizzati per raggruppare patologie diverse, ma con comuni caratteristiche; l’Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) ha proposto una classificazione, nell’ambito della quale è prevista la suddivisione fra spondiloartriti assiali (axSpA) con impegno prevalente della colonna e delle articolazioni sacro-iliache e spondiloartriti periferiche (2).

Dal punto di vista tassonomico, axSpA è un termine ad ombrello; infatti, le axSpA possono essere ulteriormente suddivise in spondiloartriti assiali non radiografiche (nr-axSpA) e SpA assiali radiografiche, con spondilite evidente alla radiografia del bacino. I pazienti possono presentare caratteristiche combinate di forme assiali e periferiche (Figura 1).

La nr-axSpA è una forma di artrite infiammatoria assiale che non ha causato danni erosivi sostanziali alle articolazioni sacroiliache (2); secondo alcuni autori può rappresentare una fase precoce, nella quale la patologia non ha ancora prodotto lesioni visibili alla radiografia convenzionale o, secondo altre evidenze, una nuova entità clinica con caratteristiche peculiari. In una parte dei pazienti può evolvere in spondilite anchilosante (SA, detta anche axSpA radiografica). La nr-axSpA può essere associata ad una significativa riduzione della qualità di vita.

 

Classificazione

La prima descrizione di malattia avvenne nel 1985, quando Khan e colleghi parlarono di una spondilite senza evidenza radiografica di sacroileite nei soggetti con antigene leucocitario umano HLAB27 positivi (3). Successivamente venne coniato il termine nr-axSpA nel 2009 (2). Dal punto di vista classificativo il gruppo ASAS permette di inquadrare un paziente con axSpA quando soddisfa il criterio di ingresso, ovvero un’età inferiore ai 45 anni e la presenza di lombalgia cronica a cadenza infiammatoria di durata superiore o uguale a 3 mesi, e uno dei due corset di criteri, clinico o di imaging, illustrati nella Figura 2. Come tutti i tentativi classificativi, anche questi criteri non sono scevri da alcune criticità, prima fra tutti la loro sensibilità/specificità, soprattutto nei singoli bracci e in particolare in quello clinico.

 

Epidemiologia

Le SpA assiali sono patologie che colpiscono una popolazione prevalentemente giovane: l’età media di insorgenza è, infatti, di circa 25 anni, con un range compreso tra 6 e 64 anni, mentre l’età media alla diagnosi è di circa 33 anni (range 14-71), con un notevole ritardo diagnostico (1). I pazienti affetti da nr-axSpA sono generalmente più giovani dei soggetti affetti da SA. Inoltre, l’introduzione delle nr-axSpA all’interno delle axSpA ha condotto a una modifica della prevalenza di genere: se nelle forme radiografiche di nuova diagnosi si registrava una prevalenza del sesso maschile, con un rapporto di 9:1, nelle nr-axSpa il rapporto di genere della malattia attualmente è 1:1 (4). Questo dato trova conferma anche in una recente metanalisi molto accurata: i dati pooled mostravano nelle forme radiografiche rispetto alle non radiografiche una presenza significativamente più alta di maschi (69,6% versus 53,6) (5).

I dati di prevalenza sono piuttosto eterogenei, non esistono studi che indaghino la sola prevalenza delle forme nr-axSpA (2), appare sovrapponibile il dato relativo alla prevalenza di positività dell’HLA-B27.

 

Clinica

La presentazione clinica è cruciale per identificare i pazienti con axSpA; quindi, diversi studi hanno esplorato possibili differenze tra nr-axSpA e r-axSpA. Come atteso, la presentazione è simile in entrambi i sottogruppi. La manifestazione clinica più importante, e anche più precoce, delle axSpA è il dolore lombare di tipo infiammatorio o inflammatory back pain (IBP), associato a rigidità mattutina e, in un’elevata percentuale di pazienti, a stanchezza cronica e facile affaticabilità (1). Le caratteristiche dell’IBP sono le seguenti: età all’esordio minore dei 40 anni, esordio insidioso, miglioramento del dolore con l’esercizio fisico, nessun miglioramento con il riposo, dolore notturno (6). L’interessamento delle articolazioni sacro-iliache rappresenta la manifestazione principale delle axSpA e si presenta tipicamente con dolore lombare, spesso coinvolgente la regione glutea, con irradiazione posteriore fino al ginocchio (“sciatica mozza”) (1). Le forme assiali di SpA hanno una clinica abbastanza condivisa, ma alcune peculiarità meritano di essere discusse. Secondo i dati di una recente metanalisi condotta su 60 studi, i pazienti affetti da forme radiografiche avevano, come già sottolineato, una prevalente distribuzione di genere a favore di quello maschile, erano più frequentemente fumatori e avevano una significativa maggior presenza di uveiti. Viceversa, le forme nr-axSpA registravano in maggior prevalenza artriti periferiche, dattiliti ed entesiti (5).

 

Diagnosi

Non esistono criteri diagnostici per le forme assiali di SpA. Inoltre, la diagnosi di axSpA è fortemente legata all’imaging. In passato non c’erano abbastanza strumenti per rilevare la malattia in una fase iniziale, ma questo è cambiato enormemente negli ultimi anni; infatti, la recente disponibilità di nuove tecniche diagnostiche, quali la Risonanza Magnetica (RMN), ha permesso la valutazione dei pazienti con dolore infiammatorio lombare in una fase precoce e pre-radiografica con la concreta possibilità di rintracciare precocemente le forme di nr-axSpA. La presenza di edema osseo (BME) alla RMN è un dato estremamente importante in fase diagnostica, infatti, tale rilievo a livello delle articolazioni sacroiliache o a livello dei somi vertebrali è segno di un’attività di malattia in senso infiammatorio ed è un reperto che deve essere inquadrato insieme alle altre variabili. La diagnosi di nr-axSpA è basata sul corretto inquadramento di dati demografici, clinici e di laboratorio, ottimizzando la lettura della RMN, al fine di evitare malinterpretazioni e conseguenti overtreatment (4,7). L’introduzione della RMN all’interno del percorso diagnostico delle nr-axSpA ha permesso di individuare i pazienti in fase precoce; tuttavia, il ritardo diagnostico medio è di circa 7 anni, con un ritardo superiore nelle donne (8,8; 7,4-10,1) rispetto agli uomini (6,5 anni; 5,6-7,4) (8).

 

Imaging

Ai fini di un corretto inquadramento diagnostico e ai fini del monitoraggio della risposta alle terapie, il supporto delle tecniche di diagnostica per immagini è già stato sottolineato. La radiologia tradizionale è muta nelle forme di nr-axSpA.

È già stato evidenziato come la RMN abbia contribuito in modo sostanziale alla comprensione della storia naturale dell’axSpA. La RMN è il pilastro della diagnostica per immagini nell’axSpA, consentendo una diagnosi più precoce. Le caratteristiche di attività di malattia alla RMN sono state codificate nel 2019 dall’ASAS working group (9).

Come già sottolineato, la diagnostica per immagini non deve essere utilizzata in modo isolato per formulare la diagnosi di axSpA: sebbene la BME sia la pietra miliare di una RMN positiva anche come unico reperto, esistono altre alterazioni come sinovite, capsulite e/o entesite compatibili, ma non sufficienti, quando appaiono come unica indicazione di sacroileite attiva (4). Esistono infatti casi in cui la RMN presenta un pattern di sacroileite, ma che non è assolutamente inquadrabile in una SpA, ad esempio in gravidanza, nei soggetti obesi o negli atleti professionisti.

Circa l’impiego di altre tecniche di imaging l’ecografia è primariamente dedicata alla valutazione delle entesi e delle articolazioni periferiche, anche se esistono studi preliminari sul suo impegno nello studio delle articolazioni sacroiliache con performances coerenti con la RMN, senza però che esista ad oggi una validazione.

 

Progressione radiologica

La progressione radiologica dalle forme di nr-axSpA a quelle radiografiche è stata osservata in una percentuale variabile tra il 10% e il 40% dei pazienti a 10 anni, e, quando avviene, ciò accade in tempi molto lunghi.

Sono stati descritte alcune variabili associate alla progressione: la presenza di HLAB27 positività, la presenza di BME alla RMN basale, elevati valori di proteina C reattiva (PCR). Il corso naturale dell’evoluzione delle nr-axSpA non è ancora completamente conosciuto e pienamente compreso, è possibile però prospettare, a scopo speculativo, un duplice scenario: le forme evolutive verso una SA e le forme non evolutive. Le prime sono forme prevalentemente caratterizzate da un impegno radiologico a livello sacroiliaco, più frequentemente nel sesso maschile, caratterizzate da uno stato infiammatorio più elevato e da un danno anatomico più marcato. Le forme non evolutive non mostrano la presenza sacroileite radiologica, sono più frequenti nelle donne e hanno un minor stato infiammatorio e minore danno anatomico (7).

Nella Figura 3 gli autori del lavoro speculano circa la prognosi delle nr-axSpA. I pazienti che sviluppano alterazioni radiologiche tipiche (sclerosi, erosioni, fusione delle sacroiliache, sindesmofiti o fusione vertebrale) sono definiti progressors e caratterizzati da fattori di rischio quali BME alla RMN, rialzo della PCR e presenza di HLAB27 positività (7).

 

Manifestazioni extra-articolari

Tra le manifestazioni extra-articolari di malattia è opportuno citare l’uveite acuta anteriore, poiché è quella più frequente (32,7%), soprattutto nelle forme radiografiche, forse per il ruolo della differente prevalenza di distribuzione dell’HLAB27 nelle diverse coorti di pazienti o della durata maggiore della malattia nelle forme radiografiche (10). La presenza di psoriasi e di malattie infiammatorie intestinali nelle forme nr-axSpA è sovrapponibile alle forme radiografiche (10).

 

Terapia

Dal punto di vista terapeutico la prima linea di trattamento per le forme assiali è rappresentata dai farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS). Al fallimento dei FANS, le ultime linee guida indicano di passare a farmaci biotecnologici (bDMARDs).

I farmaci approvati per il trattamento delle nr-axSpA appartengono alla categoria degli anti-TNF alfa e degli anti-IL17. La maggior parte di questi farmaci ha inizialmente ottenuto l’approvazione in SA, e successivamente tale indicazione è stata estesa anche alle forme nr-axSpA (4). Solo negli ultimi anni gli studi randomizzati controllati hanno identificato come target la nr-axSpA, creando dei dati di evidenza specifici per questa forma, come è accaduto per Secukinumab (11) e Ixekizumab (12).

 

Conclusioni

Le nr-axSpA sono un’entità clinica a sé stante tra le forme assiali di SpA e talvolta possono evolvere verso una forma radiologica propriamente detta. La RMN è una tecnica fondamentale per la diagnosi precoce di queste forme; tuttavia, l’imaging non va utilizzato in maniera isolata, ma i suoi risultati vanno sempre integrati con le informazioni cliniche e di laboratorio, al fine di porre una diagnosi puntuale di nr-axSpA.

Il trattamento di queste forme prevede l’uso in prima battuta di farmaci antinfiammatori; al loro fallimento, buoni dati di efficacia e sicurezza sono stati forniti dagli inibitori del TNF alfa e dell’IL17.

Ad oggi rimangono alcuni punti importanti da indirizzare: raggiungere una diagnosi precoce delle nr-axSpA, comprendere in maniera più estesa le dinamiche e le variabili predittrici di progressione di malattia, per poter esplorare le migliori strategie terapeutiche volte ad ottimizzare l’outcome di malattia, caratterizzando meglio la storia naturale della patologia stessa ed evitando eventuali overtreatment.

 

 

 

Bibliografia

1. Dougados M, Baeten D. Spondyloarthritis. Lancet. 2011;377(9783):2127-37.
2. Rudwaleit M, van der Heijde D, Landewe R, Listing J, Akkoc N, Brandt J, et al. The development of Assessment of SpondyloArthritis international Society classification criteria for axial spondyloarthritis (part II): validation and final selection. Ann Rheum Dis. 2009;68(6):777-83.
3. Khan MA, van der Linden SM, Kushner I, Valkenburg HA, Cats A. Spondylitic disease without radiologic evidence of sacroiliitis in relatives of HLA-B27 positive ankylosing spondylitis patients. Arthritis Rheum. 1985;28(1):40-3.
4. Benavent D, Navarro-Compan V. Understanding the paradigm of non-radiographic axial spondyloarthritis. Clin Rheumatol. 2021;40(2):501-12.
5. Lopez-Medina C, Ramiro S, van der Heijde D, Sieper J, Dougados M, Molto A. Characteristics and burden of disease in patients with radiographic and non-radiographic axial Spondyloarthritis: a comparison by systematic literature review and meta-analysis. RMD Open. 2019;5(2):e001108.
6. Sieper J, van der Heijde D, Landewe R, Brandt J, Burgos-Vagas R, Collantes-Estevez E, et al. New criteria for inflammatory back pain in patients with chronic back pain: a real patient exercise by experts from the Assessment of SpondyloArthritis international Society (ASAS). Ann Rheum Dis. 2009;68(6):784-8.
7. Michelena X, Lopez-Medina C, Marzo-Ortega H. Non-radiographic versus radiographic axSpA: what’s in a name? Rheumatology (Oxford). 2020;59(Suppl4):iv18-iv24.
8. Garrido-Cumbrera M, Poddubnyy D, Gossec L, Galvez-Ruiz D, Bundy C, Mahapatra R, et al. The European Map of Axial Spondyloarthritis: Capturing the Patient Perspective-an Analysis of 2846 Patients Across 13 Countries. Curr Rheumatol Rep. 2019;21(5):19.
9. Maksymowych WP, Chiowchanwisawakit P, Clare T, Pedersen SJ, Ostergaard M, Lambert RG. Inflammatory lesions of the spine on magnetic resonance imaging predict the development of new syndesmophytes in ankylosing spondylitis: evidence of a relationship between inflammation and new bone formation. Arthritis Rheum. 2009;60(1):93-102.
10. Kameda H, Kobayashi S, Tamura N, Kadono Y, Tada K, Yamamura M, et al. Non-radiographic axial spondyloarthritis. Mod Rheumatol. 2021;31(2):277-82.
11. Deodhar A, Blanco R, Dokoupilova E, Hall S, Kameda H, Kivitz AJ, et al. Improvement of Signs and Symptoms of Nonradiographic Axial Spondyloarthritis in Patients Treated With Secukinumab: Primary Results of a Randomized, Placebo-Controlled Phase III Study. Arthritis Rheumatol. 2021;73(1):110-20.
12. Deodhar A, van der Heijde D, Gensler LS, Kim TH, Maksymowych WP, Ostergaard M, et al. Ixekizumab for patients with non-radiographic axial spondyloarthritis (COAST-X): a randomised, placebo-controlled trial. Lancet. 2020;395(10217):53-64.